L'alphabet, la lecture, la serrure et le film : comment l'IA explore le génome

L’alphabet, la lecture, la serrure et le film : comment l’IA explore la matière noire du génome

Il y a quelque chose d’assez beau dans l’histoire récente de la génomique : presque chaque grande technique est née pour répondre à une question que la précédente ne pouvait pas trancher.

On pourrait raconter cette histoire comme une accumulation de machines, de protocoles et de sigles : Sanger, NGS, RNA-seq, ATAC-seq, single-cell RNA-seq, Hi-C, imagerie live-cell, modèles sequence-to-function, AlphaGenome.

Mais ce serait rater le vrai récit.

Depuis cinquante ans, nous empilons des calques pour essayer de comprendre une seule chose : comment une cellule sait ce qu’elle doit faire.

Même ADN. Même alphabet. Et pourtant, un neurone, un hépatocyte, un lymphocyte et une cellule tumorale ne vivent pas du tout dans le même monde.

La biologie moderne commence là : dans cet écart immense entre ce qui est écrit et ce qui est réellement joué.

Je vois cet écart tous les jours. Je passe une bonne partie de mon temps à essayer de comprendre pourquoi une cellule a basculé et à parfois chercher dans des giga-octets de séquence la ligne exacte qui explique ce basculement. Ce texte part de là : pas d’une curiosité abstraite pour l’intelligence artificielle, mais d’un métier où la question « qu’est-ce que cette cellule a fait de son génome ? » a un nom, un dossier, et parfois une famille qui attend une réponse.

1. L’alphabet : la séquence et ses illusions

Le séquençage donne l’alphabet.

En 1977, Frederick Sanger et ses collègues publient la méthode de séquençage par terminaison de chaîne.¹ À l’époque, lire quelques centaines de lettres d’ADN est déjà une prouesse. Rien à voir avec les fichiers génomiques monstrueux que l’on manipule aujourd’hui presque distraitement dans un terminal, comme si trois milliards de bases étaient un PDF un peu lourd.

Puis vient le Human Genome Project. En juin 2000, le consortium international annonce un premier brouillon du génome humain. En avril 2003, il annonce une séquence considérée comme « essentiellement complète » pour les technologies de l’époque, couvrant environ 90 % du génome humain, mais laissant encore des régions difficiles à résoudre.²

Le séquençage nouvelle génération (le NGS) arrive vraiment ensuite, au milieu des années 2000, avec des technologies comme le 454 pyroséquençage.³ Là, changement d’échelle car on commence à lire des centaines, puis des milliers de génomes.

Et en 2022, le consortium Telomere-to-Telomere finit par combler les grands trous restants avec T2T-CHM13, première séquence complète d’un génome humain de bout en bout, sans les gaps majeurs qui résistaient encore dans les régions répétitives et complexes.⁴

Mais voilà le piège : avoir l’alphabet ne veut pas dire comprendre le texte.

Un humain et un chimpanzé partagent l’immense majorité de leurs lettres d’ADN. Cela ne nous explique pas pourquoi l’un écrit des billets de blog sur la génomique et l’autre a probablement la sagesse de ne pas perdre son temps sur Internet.

Même problème à l’intérieur de notre propre corps : à quelques exceptions près (mutations somatiques, mosaïcisme, réarrangements immunitaires, cancer), les cellules d’un individu partagent le même génome nucléaire hérité (constitutionnel ou germinal). Pourtant, elles n’ont pas du tout le même destin.

Un neurone ne fait pas le travail d’un hépatocyte et une cellule de la rétine ne se comporte pas comme une cellule musculaire.

Une cellule tumorale peut même trahir complètement le tissu dont elle vient. J’en croise régulièrement sur la plateforme : des tumeurs qui, au moment où on les caractérise moléculairement, ne « ressemblent » presque plus à l’organe dont elles sont parties.

La séquence dit ce qui est écrit.

Elle ne dit pas, à elle seule, ce qui est utilisé.

Et il y a un autre détail qui complique tout : seule une petite fraction du génome humain code directement pour des protéines. On cite souvent le chiffre de 1,5 à 2 %, même si le pourcentage exact dépend de ce que l’on compte : exons, séquences strictement codantes, transcrits annotés ou régions effectivement traduites.⁵

Le reste a longtemps été rangé trop vite dans la catégorie paresseuse de « junk DNA », l’ADN poubelle.

C’était une erreur de vocabulaire. Et comme souvent en science, les erreurs de vocabulaire deviennent des erreurs de pensée.

Les régions non codantes ne sont pas un simple désert. Elles contiennent des enhancers, des promoteurs, des isolateurs, des ARN non codants, des séquences répétées, des éléments transposables, des architectures tridimensionnelles et beaucoup de zones que nous comprenons encore mal.

Tout n’y est pas forcément fonctionnel. Tout n’est pas une « tour de contrôle ». Mais une grande partie de la régulation génétique se joue là.

C’est pour cela qu’on parle parfois de matière noire du génome.

Pas parce qu’elle serait magique.

Parce qu’on sait qu’elle compte, mais qu’on ne sait pas encore toujours comment la mesurer, l’interpréter et la relier proprement à une maladie.

2. La lecture : l’expression et ses bruits de fond

La couche suivante, c’est la lecture à voix haute.

Quels gènes sont copiés en ARN ? Dans quel tissu ? À quel moment ? À quel niveau ? Dans quelle cellule ?

Des Northern blots des années 1970 aux puces à ADN des années 1990, puis au RNA-seq à partir de la fin des années 2000, la question devient : que lit réellement la cellule dans son génome ?⁶

Le RNA-seq change la donne parce qu’il transforme l’expression en signal massivement mesurable. On ne suit plus seulement un gène favori sous une loupe. On regarde le transcriptome entier, avec ses isoformes, ses niveaux d’expression, ses variants d’épissage, ses surprises et ses faux amis.

Des projets comme GTEx ont cartographié l’expression génique et les effets régulateurs génétiques à travers de nombreux tissus humains.⁷ Le Human Cell Atlas va encore plus loin et vise à cartographier le corps humain à l’échelle de la cellule unique, avec une résolution cellulaire et spatiale beaucoup plus fine.⁸

On découvre que la différence entre les cellules n’est pas seulement dans l’alphabet. Elle est dans ce qui est lu, amplifié, ignoré, réprimé ou remixé.

Mais là encore, piège classique : expression ne veut pas dire causalité. C’est une distinction qu’il faut faire parce qu’un gène très exprimé par exemple dans une tumeur peut en être le moteur ou seulement le symptôme… L’expression seule ne tranche pas. Il faut généralement croiser d’autres couches et souvent, d’autres patients avant d’oser répondre.

3. La serrure : l’accessibilité de la chromatine

Pour comprendre pourquoi certains gènes sont lus et d’autres restent silencieux, il faut descendre dans une couche plus physique : la chromatine.

Dans le noyau, l’ADN n’est pas un fil nu qui flotte tranquillement. Il est enroulé autour de protéines appelées histones, compacté en nucléosomes, replié, bouclé, contraint, organisé.

Une région d’ADN peut contenir un enhancer magnifique sur le papier. Si cette région est emballée trop serré, la machinerie cellulaire ne peut pas y accéder.

C’est là qu’intervient l’idée de serrure.

Une région ouverte est une région que la cellule peut potentiellement utiliser. Une région fermée est une région physiquement moins accessible.

Pour cartographier ces zones ouvertes, on a utilisé des méthodes comme le DNase-seq, puis l’ATAC-seq, introduit en 2013, qui repère les régions accessibles de la chromatine pour les séquencer ensuite.⁹

Ce serait un peu comme avoir les clés de toutes les portes d’une maison : on peut ensuite entrer dans les pièces dont les portes sont ouvertes. Mais attention, une porte ouverte ne veut pas dire qu’il se passe quelque chose dans la pièce. (mauvaise analogie ?)

C’est probablement l’un des pièges les plus importants de l’épigénomique moderne.

Accessibilité ne veut pas dire activité.

Une région peut être ouverte, préparée, amorcée, mais inactive. On parle parfois d’enhancers « primed » ou « poised » : préparés, mais pas encore activés –> une nuance que certaines marques de chromatine permettent de distinguer.¹⁰

Autrement dit :

• la porte est ouverte ;

• la pièce est disponible ;

• mais la fête n’a pas encore commencé.

Cette nuance est cruciale pour l’IA en génomique. Si l’on donne naïvement à un modèle la séquence, l’expression, l’accessibilité, les marques d’histones et les données cliniques comme s’il s’agissait de variables indépendantes, on obtient une belle soupe statistique.

L’accessibilité dépend en partie de la séquence –> L’expression dépend en partie de l’accessibilité –> Le tout dépend du type cellulaire, du moment, de l’environnement, de la technique de mesure, du batch effect et du bruit expérimental.

Empiler les calques ne suffit pas parce qu’il faut comprendre leurs relations.

4. Le film : la vie en mouvement

L’alphabet, la lecture et la serrure restent souvent des photographies.

Des photos magnifiques, très haute résolution, parfois incroyablement précises.

Mais des photos quand même.

Or la vie est un film.

Une cellule ne se contente pas d’avoir un état. Elle change d’état. Elle migre. Elle se divise. Elle meurt. Elle se différencie. Elle répond à un stress. Elle hésite parfois entre deux destins. Elle bifurque.

La microscopie moderne (pas du tout ma spécialité mais bref), l’imagerie time-lapse et la microscopie à feuille de lumière ajoutent cette dimension dynamique. Parce qu’on ne se contente plus de seulement regarder une cellule à un instant donné, on suit sa trajectoire dans le temps.¹¹

Une cellule qui change de destin, une population cellulaire qui se réorganise, une tumeur qui envahit, un embryon qui se structure : tout cela relève du mouvement.

Et ce film devient lui aussi lisible par l’IA.

Segmentation d’images, suivi cellulaire, prédiction de trajectoires, détection d’événements rares… on peut imaginer des modèles qui ne lisent plus seulement des lettres ou des matrices d’expression, mais qui lisent des comportements.

La cellule devient un personnage.

Et la biologie commence à ressembler à un film en pellicule 35.

5. Pourquoi la génomique est un terrain presque idéal pour l’IA

Ce qui rend la génomique si intéressante pour l’intelligence artificielle, ce n’est pas seulement le volume massif de données (on le savait déjà).

C’est surtout leur structuration.

La séquence a des coordonnées. L’expression est rattachée à des gènes, des transcrits, des cellules, des tissus. L’accessibilité peut être alignée sur des positions précises. Les variants peuvent être placés sur un référentiel et leur effet prédit et ou confirmé. Les images de lames peuvent être reliées à des phénotypes cellulaires, à des données d’expression etc.

En clair : une grosse partie de la biologie devient calculable.

Mais pas tout.

Parce que la tentation serait de croire qu’il suffit de tout avaler dans les modèles (en entrainement puis en inférence)–> séquence, RNA-seq, ATAC-seq, ChIP-seq, Hi-C, imagerie, clinique, littérature et de laisser la machine trouver la vérité.

C’est la version un peu simpliste et naïve de l’IA en biologie.

L’autre version, moins sexy, est plus intéressante.

Elle consiste à demander :

• quelle donnée entre dans le modèle ? pourquoi ?
• quelle sortie produit-il ?
• quelle incertitude est cachée ?
• quel tissu est représenté ?
• quel type cellulaire est réellement modélisé ?
• quelle population a servi à l’entraînement ?
• quelle expérience pourrait invalider la prédiction ?

C’est l’idée forte que développe Li Lei dans son texte « From Genomics to AI Biology » : l’enjeu n’est plus seulement d’utiliser des outils IA, parce que tout le monde le fait en 2026, mais de penser en systèmes IA.¹²

Un biologiste qui utilise un outil pourrait demander : « Peux-tu me classer ce variant ? »

Un biologiste qui pense en système demande : « Sur quelles données repose ce classement ? Dans quel contexte biologique est-il valide ? Quelles hypothèses concurrentes restent possibles ? Quelle expérience dois-je faire ensuite ? »

Cette différence change tout.

Un gène n’est pas « important » dans l’absolu. Il est important dans un tissu, un stade développemental, une cellule, une espèce, un environnement, une architecture génomique, une histoire évolutive.

Un variant n’est pas simplement « pathogène » ou « bénin » comme une étiquette collée sur une boîte. Il a une fréquence allélique, un effet possible, une incertitude, une plausibilité biologique, une ségrégation familiale, une pénétrance, un contexte clinique.

Une région régulatrice n’est pas simplement « ouverte », mais peut être accessible, liée par un facteur de transcription, conservée, active, silencieuse, redondante, spécifique d’un type cellulaire ou totalement hors sujet dans le tissu du patient.

L’IA peut donc accélérer la découverte mais ne rend pas la biologie moins biologique.

6. L’ère des modèles sequence-to-function

Pendant longtemps, prédire l’impact d’un variant revenait surtout à regarder la conservation, la position, l’effet sur une protéine ou quelques annotations locales.

C’était utile.

Mais très insuffisant pour les régions non codantes.

La nouvelle génération de modèles essaie de faire autre chose –> apprendre la grammaire régulatrice qui relie la séquence à la fonction.

On parle souvent de modèles sequence-to-function ou sequence-to-activity.

L’idée est simple à formuler et atrocement difficile à exécuter :

Si je donne au modèle une séquence d’ADN, peut-il prédire ce que cette séquence fait dans une cellule ?

Peut-il prédire l’expression ? L’accessibilité ? Les marques d’histones ? La fixation de facteurs de transcription ? L’épissage ? Les contacts tridimensionnels ?

Des modèles comme Enformer ont montré que le deep learning pouvait améliorer la prédiction de l’expression génique à partir de la séquence en intégrant des interactions régulatrices à longue distance.¹³

Borzoi a ensuite poussé cette logique en apprenant à prédire des profils de couverture RNA-seq spécifiques de tissus et de types cellulaires directement à partir de la séquence d’ADN.¹⁴

Puis AlphaGenome est arrivé !

Annoncé par Google DeepMind en 2025, puis publié dans Nature le 28 janvier 2026, AlphaGenome pousse le paradigme beaucoup plus loin. Il prend jusqu’à un million de bases d’ADN en entrée et prédit des milliers de signaux fonctionnels, parfois à la résolution single base.¹⁵¹⁶

Il voit large et fin en même temps.

C’est précisément le vieux compromis des modèles de génomique. Ou bien on regarde une petite région avec une bonne résolution, soit on regarde une grande région avec une résolution plus grossière. AlphaGenome essaie de réduire ce compromis.

Il prédit entre autres :

• l’expression génique ;
• l’initiation transcriptionnelle ;
• l’accessibilité de la chromatine ;
• certaines marques d’histones ;
• la fixation de facteurs de transcription ;
• l’usage des sites d’épissage ; il pourrai remplacer Splice-AI…
• les jonctions d’épissage ;
• des cartes de contacts chromatinien.

A NOTER: Alphagénome bénéficie d’une grosse communauté de testeurs qui échangent sur le forum officiel, scientifiques ou simples passionnés, qui sont de bons conseil.

7. La mutagenèse virtuelle : tester une lettre sans toucher la paillasse

Le gros intérêt pratique de ces modèles est la mutagenèse virtuelle.

On prend une séquence.

On modifie une lettre.

On demande au modèle : qu’est-ce qui change ?

L’expression d’un gène baisse-t-elle ? Un site d’épissage disparaît-il ? Une région devient-elle moins accessible ? Un enhancer perd-il son activité prédite ? Une interaction 3D semble-t-elle perturbée ?

C’est évidemment très séduisant pour les maladies rares, le cancer, les variants non codants et tous les cas où le séquençage trouve une anomalie sans nous dire clairement quoi en faire.

En génétique clinique, le cauchemar porte un nom ! VUS ! variant of uncertain significance, variant de signification incertaine.

On trouve un variant. Il est rare. Il est plausible. c’est le bon gène. Mais on ne sait pas s’il explique vraiment le phénotype du patient.

Et quand ce variant tombe dans une région non codante, la difficulté grimpe encore. Ce n’est pourtant pas un cas marginal parce qu’on estime qu’environ 98 % de la variation génétique observée chez l’humain se situe dans des régions qui ne codent pour aucune protéine (le miroir presque exact du 1,5-2 % codant dont on parlait en première partie).¹⁷

C’est précisément le terrain sur lequel travaille MobiDeep, notre méta-score d’intelligence artificielle développé par l’équipe MoBiDiC du CHU de Montpellier (dont je fais partie, avec David Baux et le reste du groupe) pour aider à prioriser les variants non codants.¹⁸

Des outils spécialisés ont déjà commencé à changer la pratique. SpliceAI prédit les effets potentiels sur l’épissage à partir de la séquence primaire.¹⁹ AlphaMissense se concentre sur les variants faux-sens dans les régions codantes et prédit si une substitution d’acide aminé a davantage de chances d’être pathogène ou bénigne.²⁰

AlphaGenome et ses successeurs promettent une approche plus intégrée et plus pratique. Au lieu d’avoir un outil par modalité, on interroge un système capable de prédire plusieurs couches moléculaires à la fois.

Mais c’est ici qu’il faut garder la tête froide (note à moi-même).

Une prédiction n’est pas une preuve et un score n’est pas un diagnostic.

Un modèle peut prioriser un variant, suggérer un mécanisme, orienter une expérience bio, accélérer une réunion de concertation mais il ne remplacera jamais la validation.

Pour transformer une prédiction en connaissance robuste, il faut encore passer par des approches expérimentales et cliniques (analyses familiales, phénotypage précis, essais fonctionnels, cohérence biologique.)

Pour cet usage, l’IA ne ferme pas le dossier. Elle indique où creuser. Et parfois, c’est déjà énorme.

8. Les agents IA scientifiques

Une autre évolution arrive très très vite : les agents IA scientifiques.

L’idée est de ne plus avoir seulement un modèle qui prédit un score, mais un système capable de planifier et d’exécuter une séquence d’actions à la manière d’un bioinfo.

Par exemple :

• récupérer une séquence ;
• annoter des variants ;
• interroger des bases publiques ;
• lire la littérature ;
• prédire un effet ;
• modéliser une structure protéique ;
• proposer une expérience ;
• générer un rapport interprétable.

Des frameworks comme NVIDIA BioNeMo Agent Toolkit vont dans cette direction²¹

C’est très prometteur.

Mais c’est aussi l’endroit exact où la machine à hype devient dangereuse.

Le mot « agent » donne vite l’impression qu’un petit chercheur autonome vit dans l’ordinateur, blouse blanche virtuelle sur le dos, prêt à faire de la science pendant que nous prenons un café.

Pas vraiment.

Un agent IA est surtout un orchestrateur qui appelle des outils, enchaîne des étapes, manipule des sorties, peut rédiger un rapport. Il peut aussi mal interpréter un résultat, utiliser la mauvaise version d’une base, halluciner une référence, ignorer un facteur de confusion ou accélérer avec beaucoup d’assurance une mauvaise hypothèse.

–> automatiser un workflow n’est pas la même chose que comprendre un phénomène.

Un agent IA peut accélérer une analyse mais peut aussi accélérer une erreur.

Où sont donc les garde-fous ? Qui vérifie les sources ? Qui contrôle la version des bases ? Qui sait si le modèle est valide dans ce tissu ? Qui détecte le batch effect ? Qui voit que l’hypothèse est biologiquement absurde malgré un joli score ?

C’est ici que le biologiste et le médecin restent indispensables.

Mise à jour du 30 juin 2026 : Claude Science

Anthropic vient d’annoncer Claude Science, un « workbench » IA pensé pour les chercheurs. C’est fou la vitesse à laquelle ce terrain bouge.²²

L’idée : arrêter de faire naviguer un biologiste (au sens de chercheur) entre une douzaine d’outils (PubMed, Jupyter, R, un terminal de cluster, une demi-douzaine de bases avec chacune son schéma) et les réunir dans un seul environnement de travail. Un agent généraliste coordonne plus de 60 compétences et connecteurs pré-configurés pour la génomique, le single-cell, la protéomique, la biologie structurale ou la cheminformatique, et peut interroger en langage naturel des bases comme UniProt, PDB, Ensembl, Reactome, ClinVar, ChEMBL ou GEO, plutôt que de jongler avec leurs API respectives.²²

Deux détails retiennent mon attention, parce qu’ils touchent directement aux réserves que j’exprimais plus haut sur les agents IA. 1- D’abord, chaque figure ou résultat est livré avec le code exact, l’environnement et l’historique complet qui ont servi à le produire, de quoi le valider et le reproduire des mois plus tard, plutôt que de le prendre sur parole.²² 2- Ensuite, un agent « réviseur » tourne en parallèle pour vérifier les citations et les calculs, signaler les chiffres qu’on ne peut pas retracer jusqu’à leur source, et repérer les figures qui ne correspondent pas au code qui les a produites –> une réponse partielle, à la question que je posais plus haut : qui vérifie les sources, et qui détecte l’erreur que l’agent vient d’accélérer.²²

Le système s’appuie aussi sur le BioNeMo Agent Toolkit de NVIDIA, déjà cité plus haut, pour se connecter à des modèles comme Evo 2, Boltz-2 ou OpenFold3 (on voit bien que cet écosystème d’agents scientifiques se construit moins comme une tour isolée que comme un réseau d’outils qui s’emboîtent).²² Premiers usages cités par Anthropic : un laboratoire d’épidémiologie moléculaire à l’UCSF dit pouvoir désormais explorer comment des milliers de variants germinaux à petit effet se combinent dans la susceptibilité au gliome en environ un dixième du temps habituel, résultats validés indépendamment par l’équipe elle-même.²²

Est-ce que ça referme le dossier ouvert plus haut ? Non. La traçabilité et la relecture automatisée répondent à une partie du problème, pas à son cœur. Un agent qui cite correctement ses sources peut quand même partir d’une hypothèse biologiquement absurde. La rapidité ne remplace toujours pas le jugement. Mais ça confirme une chose : les agents IA “scientifiques” sont déjà en train de s’installer dans les laboratoires.

9. Augmenté, pas remplacé

Tout cela mérite-t-il le mot « augmenté » ?

Oui.

Mais pas pour la raison qu’on entend le plus souvent.

L’IA n’augmente pas le biologiste parce qu’elle serait « plus intelligente » que lui. Elle l’augmente parce qu’elle étend ce qui est déjà explicite, structuré, mesurable et répétable.

Elle lit plus vite, compare plus large, classe plus systématiquement. Elle repère des motifs qu’un humain ne peut pas suivre à l’échelle du génome entier. Elle peut faire en quelques secondes une première passe sur des hypothèses qu’une équipe mettrait des jours à trier.

Mais elle reste faible sur une chose : le savoir tacite.

Le savoir tacite, c’est ce concept magnifique associé à Michael Polanyi, souvent résumé par la formule : « We can know more than we can tell. » Nous savons plus que nous ne pouvons dire.²³

C’est le technicien de laboratoire qui voit qu’une lame « ne ressemble pas aux autres » avant de pouvoir expliquer pourquoi.

C’est la clinicienne qui comprend qu’un détail du visage, du récit familial ou de l’évolution clinique change toute l’interprétation.

C’est le chercheur chevronné qui se méfie d’un signal parce qu’il a déjà vu, dix mois plus tôt, un artefact similaire sur une autre expérience.

C’est l’expérience incorporée, située, rugueuse.

Ce savoir n’est pas toujours dans les bases de données. Il n’est pas toujours écrit dans les articles. Il n’est pas toujours formalisable en variables.

Donc il n’est pas facilement apprenable par un modèle.

L’IA excelle dans le calcul explicite mais la pratique scientifique réelle vit aussi dans l’implicite.

10. Ce que l’IA change vraiment

L’IA ne décode pas magiquement la matière noire du génome.

Elle fait quelque chose de plus utile :

elle transforme une partie de cette obscurité en hypothèses testables.

Elle dit : cette mutation pourrait casser un site d’épissage. Cette région non codante pourrait modifier l’expression de ce gène dans ce type cellulaire. Cette séquence ressemble à un enhancer actif dans ce contexte biologique. Cette hypothèse mérite peut-être une expérience.

C’est certes moins spectaculaire que « l’IA comprend le génome ».

Mais c’est beaucoup plus puissant.

Parce que la science n’avance pas seulement quand on a des réponses.

Elle avance quand on pose de meilleures questions.

La prochaine étape ne sera donc pas un modèle solitaire qui « résout » le génome humain.

Ce serait plutôt une boucle :

données structurées → modèle prédictif → hypothèse → expérience → validation → retour dans le modèle.

Une boucle dialectique où la séquence, l’expression, la clinique, la littérature et l’intuition humaine se répondent.

Ce billet est le premier d’une série. La suite ira voir du côté des foundation models sur données tabulaires, d’architectures comme les Transformers ou encore … JEPA!

Références et lectures utiles